1927年9月,桑地诺利用战斗间隙整顿游击队。他明确提出赶走侵略者,把土地分给农民,组织合作社等政治纲领,规定游击队不得侵犯和平居民,不为工资打仗。他还提出了“分散队伍,夜间出击,利用障碍,伏击敌人”的游击战16字方针。9月整军后,桑地诺游击队面貌一新,进一步发展壮大。1931年,桑地诺指挥3000名游击队员,兵分八路,分头占领全国八个州,控制了全国一半领土。为消灭桑地诺游击队,美国出动了12000人的军队、几十架飞机,更换了几任司令官,前后奔波六年,仍然一筹莫展。在桑地诺游击队的打击下,美国胡佛政府不得不在1931年下令美军从尼加拉瓜撤退,放弃对尼加拉瓜的干涉政策。1932年12月,美国从尼加拉瓜撤出了最后一支侵略军,尼加拉瓜人民反美斗争取得了重大胜利。
由于在长期反美游击战中战功卓著,自由人将军桑地诺得到尼加拉瓜人民的爱戴,同时也引起了敌人的嫉恨。1934年2月,尼加拉瓜国民警卫队总司令索摩查设下圈套,假意邀请桑地诺前往马拉瓜举行“国是”谈判,却在桑地诺归途中布置伏击,杀害了他。这位令敌人胆寒的自由人将军,在反帝疆场上纵横驰骋,却不幸死于国内反动派的阴谋。